Иммунотерапия при меланоме: препараты, особенности проведения и лечение


Меланома – это опухоль, злокачественный рак, который развивается из окрашенных (пигментных) клеток и производит массу меланина.

Факторы появления опухоли делятся на составляющее:

  • Частое времяпровождение на солнце и использование искусственного ультрафиолета (солярий).
  • Повреждение родинок.
  • Травмы, которые повреждают пигментные или родимые пятна.
  • Рассмотрим лечение при обнаружении образований. Хирургическое удаление опухоли:
  • Удаление под местным обезболиванием, порез ушивается внутрикожным швом, результат отправляют на гистологию.
  • При меланоме кожи образуются рецидивы, и используется широкое удаление.
  • Микрографическое удаление, применяется при локализации на лице.
  • Ампутация используется при поражении конечностей в глубоколежащих элементах мышц, кожи и костей.
  • Отсечение лимфоузлов.

Лучевое воздействие на видоизмененные клетки (радиотерапия). Лучевая терапия представлена уничтожением лучами раковых образований. Используется при начальной стадии и после оперативного вмешательства, особенно при рецидивах. Брахитерапия применяется при офтальмологических заболеваниях, в частности, меланомы хориоидеи. Болезнь характеризуется образованием злокачественного рака на сосудистой оболочке глаза.

Меланома глаза

Таргетная терапия. Проводится после хирургического вмешательства на раковые клетки. Заключается в уничтожении паранеопластического синдрома и не затрагивает здоровые клетки.

Химиотерапия. Введение в организм лекарственных средств для полного уничтожения опухоли. Возможно применение внутривенно и через рот. Недостаток лечения в том, что химия в препаратах действует на всю систему человека, уничтожая и здоровые клетки. Считается действенным методом удаления рака, но выявляют обилие побочных действий.

Содержание

Представление о заболевании

Меланома — онкологическое заболевание кожных покровов, возникающее из пигментных клеток. Данные клетки отвечают за выработку в организме меланина — естественного пигмента темного цвета. От его количественного содержания в организме зависит цветотип человека.

В половине случаев меланома образуется на ногах, в 1/3 — на руках и туловище, остальной процент приходится на шею и лицо.

Около 65 % всех опухолей представляют собой переродившуюся родинку.

Меланома первой стадии

Кейтруда

Кейтруда (другие названия: Пембролизумаб, MK-3475) — инновационный препарат, который был одобрен FDA (Американским управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в сентябре 2019 года, и в настоящее время уже достаточно широко применяется для лечения меланомы на поздних стадиях. В 2019 году Кейтруда получила статус «приоритетное рассмотрение» и «прорыв в медицине». Это означает, что Пембролизумаб был включен в группу лекарственных средств, способных повысить эффективность и безопасность лечения редких и серьезных заболеваний. Именно поэтому препарат был так быстро одобрен и внедрен в клиническую практику. Обычно это происходит намного дольше.

Как действует Кейтруда?

Препараты для иммунотерапии меланомы и других злокачественных опухолей существуют уже достаточно давно. Но они всегда имели низкую эффективность, и до недавнего времени ученые не знали, как справиться с этой проблемой.

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему больного, заставить её атаковать и уничтожать раковые клетки. Долгое время препятствием для достижения этой цели становился белок PD-1. Это иммуноглобулин, молекулы которого встроены в клеточные мембраны. Он играет роль в дифференцировке иммунных клеток.

Белок PD-1 блокирует работу иммунной системы. Он не дает Т-лимфоцитам распознавать и уничтожать раковые клетки. Кейтруда содержит моноклональные антитела, которые блокируют PD-1. Препарат помогает убрать «тормоз», благодаря чему лимфоциты приобретают способность атаковать опухолевую ткань.

Когда применяется этот препарат?

Показания к применению Кейтруды:

  • метастазирующая меланома на поздних стадиях;
  • неоперабельная меланома;
  • отсутствие эффекта от лечения другими препаратами.

Насколько эффективна Кейтруда? В Калифорнийском Университете в Лос-Анджелесе было проведено исследование, в котором приняли участие 173 человека с диагностированной прогрессирующей меланомой. Их разделили на две группы. В одной из них пациенты получали стандартную дозу препарата 2 мг на килограмм массы тела через каждые 3 недели. Во второй группе доза была увеличена в 5 раз (10 мг/кг). У 24% пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг/кг, опухоль уменьшилась более чем на треть. Повторный рост меланомы не отмечался, а эффект препарата сохранялся от 1,4 до 8,5 месяцев (в отдельных случаях — дольше). Безопасна ли Кейтруда? Второе исследование было проведено с участием 411 пациентов, которые имели прогрессирующую меланому и принимали Кейтруду. При этом тяжелые побочные эффекты со стороны кишечника, легких и печени отмечались редко. Чаще всего у больных возникали такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, кашель, тошнота, сыпь, кожный зуд, снижение аппетита, запор, диарея, боли в суставах (источник данных об исследованиях — https://www.medicalnewstoday.com/articles/282101.php).

Причины возникновения меланомы

  • Самой частой причиной развития опухоли является воздействие ультрафиолета. Около 90 % всех заболеваний вызваны именно этим фактором. Чрезмерно длительное пребывание на солнце без защиты для кожи, а также частое посещение соляриев может послужить толчком для начала злокачественного процесса в организме.

Защита от солнца

  • Также существенную роль играет наследственный фактор. Люди, чьи родственники первой линии (родители, родные братья и сестры) страдали от рака, находятся в зоне риска. Им особенно тщательно нужно следить за своим здоровьем и регулярно проходить профилактические медицинские осмотры.

Меланома второй стадии

Отзывы наших пациентов

Методы лечения

Основные методы противораковой терапии бывают трех видов:

  1. Хирургическая операция. Приоритетный метод терапии на всех стадиях заболевания, когда опухоль еще является операбельной. Под общим наркозом хирург проводит широкое иссечение новообразования с захватом здоровых тканей. Делается это для того, чтобы предотвратить развитие рецидива. Кроме того, удаляется не только кожа, но и жировая, и мышечная ткани, а также связки и прочие.
  2. Химиотерапия. Может быть назначена в качестве основного метода лечения или в дополнение к операции. Данные препараты обладают противораковой активностью и способны уничтожить опухоль. Наиболее часто используют такие средства, как «Цисплатин», «Кармустин», «Винкристин».
  3. Лучевая терапия. Данный метод широко применяется в онкологической практике, и рак кожи — не исключение. С помощью воздействия на опухоль гама-лучами можно лишить ее способности к росту и размножению. Лучевая терапия может применяться на всех этапах болезни, вплоть до 4 стадии. Как правило, пациенту назначаются несколько курсов подряд с небольшими перерывами между ними.

Мнения специалистов об иммунотерапии

Иммунотерапия – относительно новая практика лечения раковых образований, некоторые онкологи относятся с осторожностью при назначении препаратов для иммунитета. Особенно не распространена терапия в глубинках России, так как врачи в области онкологии имеют недостаточное образование.

Опытные врачи в области раковых заболеваний в онкологии считают вид иммунной терапии более действенным и с меньшими потерями для организма в сравнении с химиотерапией.

Компоненты лекарственных средств, искусственные клон-клетки иммунитета увеличивают выживаемость пациентов, которым запрещено хирургическое вмешательство, снижают риск метастазов и останавливают рост новообразований.

Использование иммунотерапии применяется на различных стадиях рака индивидуально. Метод терапии на иммунитет иногда позволяет окончательно вылечить меланому.

Прогноз

Несмотря на наличие разных способов лечения меланомы, прогноз жизни больных не очень благоприятный, и люди продолжают умирать от рака.

Высокий процент выживаемости только на первой (95 %) и второй (75 %) стадиях.

На третьей стадии, когда опухоль дала метастазы в региональные лимфоузлы, половине пациентов удается победить коварную болезнь. Если же поражены сразу несколько лимфоузлов, выживает лишь каждый четвертый.

На последней стадии, когда вторичные злокачественные очаги поразили даже отдаленные органы, прогноз крайне неблагоприятный (смертность достигает 92 %).

Врач ставит пациенту неутешительный прогноз

Все это заставляет ученых и врачей искать новые способы борьбы со злокачественными заболеваниями.

Так, принципиально новым стал метод иммунотерапии больного организма. Главным преимуществом является возможность проведения лечения на любой стадии заболевания.

Онколитические вирусы

Вирусы — не всегда враги человеку, иногда они бывают полезны. Например, их можно изменить в лаборатории так, чтобы они помогали уничтожать злокачественную опухоль. Такие вирусы называют онколитическими, и они оказывают терапевтический эффект двумя путями:

  • Непосредственно заражают опухолевые клетки и уничтожают их.
  • Стимулируют иммунитет и заставляют его бороться со злокачественной опухолью.

При меланоме иногда применяют модифицированный вирус простого герпеса. Препарат называется T-VEC. Его вводят непосредственно в меланому или в пораженные лимфатические узлы раз в две недели. Это помогает уменьшить размеры опухоли, но не оказывает системного эффекта — не помогает в борьбе с метастазами в других частях тела.

Иммунотерапия при меланоме. Что это такое?

Иммунотерапия — лечение онкологического больного с использованием лекарственных препаратов, обладающих способностью корректировать иммунитет, то есть защитные силы организма. Все это позволяет остановить рост опухоли, а также предотвратить возникновение ее рецидивов.

Ввиду того, что метод только начинает внедряться в медицину, сложно однозначно ответить, эффективна ли иммунотерапия при меланоме. Однако та статистика, которая имеется сейчас, подтверждает высокую противораковую активность данных лекарств.

Как и любое другое лечебное средство, препараты иммунотерапии при меланоме могут вызвать ряд нежелательных побочных реакций. Однако они не настолько выражены, как при проведении химиотерапии.

К их числу относятся:

  • Тошнота, рвота.
  • Боль в области живота.
  • Небольшое онемение конечностей.
  • Судороги.
  • Депрессия, апатия.

Да и стоит ли обращать внимание на побочные эффекты, если прием препарата может спасти жизнь?

Открыто большое количество средств, применяемых для иммунного лечения рака, но при иммунотерапии меланомы чаще всего используются такие лекарства, основными действующими компонентами которых являются интерферон-альфа и интерлейкин-2.

Таргетные препараты при меланоме

Третья группа противоопухолевых средств – таргетные препараты тоже нацелены на убийство злокачественных клеток, но через вмешательство во внутриклеточную биохимическую реакцию. Сбой в одном биохимическом звене приводит к нарушению всего процесса жизнедеятельности и гибели клетки.

Таргетные препараты используются только при наличии в клетке маркёров – мутаций, если в течение месяца после операции не удаётся определиться с генетическим статусом, то считается, что мутация отсутствует.

Интерферон-альфа

Его применение особенно целесообразно после проведения операции по удалению основной опухоли. Иммунотерапия интерфероном при меланоме способствует предотвращению рецидивов и распространению метастазов.

Препарат обладает целым рядом функций:

  1. Подавляет процесс пролиферации (деления) злокачественных клеток.
  2. Препятствует включению здоровых клеток и тканей в опухоль, тем самым останавливая ее рост.
  3. Отвечает за активацию иммунных клеток. Таких, как:
  • макрофаги — отвечают за захват и уничтожение любых чужеродных и токсичных клеток;
  • Т-лимфоциты — активируют клеточный и гуморальный иммунитет.

    Макрофаги поглощают злокачественную клетку

Наиболее актуально данное средство для проведения иммунотерапии при меланоме 2 стадии, а также в самом начале заболевания.

Схема лечения и режим дозирования подбираются только онкологом в индивидуальном порядке для каждого пациента. Однако у любой схемы приема интерферона есть общее — сначала назначаются большие дозировки в течение первых четырех недель, затем количество препарата снижается до поддерживающих значений.

Препарат эффективен при лечении рака кожи любого вида. В частности, иммунотерапия при эпителиоидной меланоме с помощью средств на основе интерферона значительно повышает шансы пациента на полное выздоровление.

Из-за высоких дозировок у человека развивается ряд побочных эффектов, о которых говорилось выше. Поэтому терапия больного раком с помощью интерферона проводится только в условиях стационара и под контролем специалиста. После основного курса пациенту, как правило, назначается длительное лечение препаратом в поддерживающих дозировках. В этом случае можно продолжить лечение дома.

Интерферон-альфа для лечения меланомы выпускается под торговым наименованием «Интрон А». Данный препарат производится бельгийской фармацевтической компанией Schering-Plough Labo N.V. и обойдется покупателю примерно в 7000-11 000 рублей за одну упаковку.

Существуют также аналогичные препараты: «Реальдирон», «Реаферон», «Лаферон» и подобные.

Когда показана иммунная терапия

После операции профилактическое лекарственное лечение не проводится только при благоприятной меланоме начальных стадий – I-II, при всех прочих ситуация необходимо профилактическое лечение, причём начать его необходимо надо не позже 9 недель после операции. Длительность терапии 1 год, если пациент способен его переносить.

Профилактику или адъювантную терапию можно проводить альфа-интерфероном или ипилимумабом (ервой), который в клинических исследованиях показал неоспоримое преимущество по общей и безрецидивной выживаемости и снижении вероятности смерти от меланомы.

Противопоказания для проведения иммунотерапии: тяжёлые хронические заболевания сердца, почек или печени, аутоиммунные процессы и псориаз, психические болезни и беременность.

Лечение нельзя назвать лёгким, но с течением времени переносимость альфа-интерферона у большинства улучшается – нормализуется температура, проходит ломота в мышцах и суставах, но может ухудшиться биохимический состав крови и остаться слабость.

«Интерлейкин-2»

Уникальный препарат, который показал свою эффективность на всех этапах болезни. Поэтому «Интерлейкин-2» может назначаться пациентам с четвертой стадией рака.

Действующим веществом препарата является белок, который синтезируется лимфоцитами. «Интерлейкин» способствует выработке клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают злокачественные агенты. В следствие чего злокачественная опухоль уменьшается в размерах и теряет способность к метастазированию.

На современном фармацевтическом рынке средство выпускается в виде нескольких торговых наименований, которые отличаются друг от друга составом. Помимо итерлейкина, они содержат:

  • микроорганизмы E.coli — «Биолейкин», «Тецелейкин», «Пролейкин»;
  • дрожжи Saccharomyces cerevisiae — «Ронколейкин», «Альбулейкин».

Стоимость препарата также высокая и зависит от дозировки. Например, «Ронколейкин» стоит от 2000-7000 рублей за одну упаковку с тремя ампулами.

Все препараты объединяет одно — они способствуют выработке цитокинов, белков, при недостатке которых иммунитет не в состоянии бороться со злокачественным процессом.

Лечение распространённой меланомы

При неоперабельной или метастатической меланоме без генной мутации или с неизвестной генетикой лечение начинают с иммуно-онкологических ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При невысокой агрессивности хорошие результаты демонстрирует ипилимумаб (ервой).

При BRAF-мутации в первой линии предлагают таргетную терапию схемой из двух ингибиторов: кобиметиниб с вемурафенибом или траметиниб вместе с дабрафенибом. При исчерпании их эффективности или нечувствительности используют МКА: либо каждые две недели ниволумаб (опдиво), либо через три недели введения пембролизумаба (кейтруда). И только на третьей линии прогрессирования меланомы прибегают к химиотерапии.

Положительная мутация гена CKIT основание для выбора в качестве первого средства ниволумаба (опдиво) или пембролизумаба (кейтруда). При предпочтении пациентом таблетированных форм можно начать с ежедневного приёма иматиниба. В случае прогрессирования метастатического процесса переходят на то, что не использовалось в первой линии – иммуно-онкологические препараты заменяют иматинибом, иматиниб – иммуно-онкологическими. В третьей линии наступает черёд химиотерапии.

Особенности проведения иммунотерапии

  • Применение данного метода лечения может назначать только онколог.
  • Иммунотерапия может назначаться только после проведения ряда обследований, сдачи больным лабораторных анализов. Это позволит врачам иметь полное представление о заболевании, состоянии здоровья пациента, а также стадии рака.
  • Приоритетным методом лечения должна оставаться хирургическая операция по удалению опухоли. После чего возможно применение иммунотерапии. Это значительно повысит шансы пациента на выздоровление.
  • Наименование препарата, дозировки и длительность курса назначается врачом индивидуально для каждого пациента.
  • Лечение должно проводиться в условиях стационара, под присмотром медиков.
  • Недопустимо резко прерывать лечение, это может привести к значительному снижению иммунитета и еще большему развитию болезни.
  • Во время и после терапии пациент должен употреблять в пищу большое количество витаминов и минералов для поддержания защитных сил организма.
  • По завершению курса врачи обследуют пациента для мониторинга эффективности проводимого лечения.

Борьба с меланомой продолжается

Ученые продолжают искать новые эффективные препараты против меланомы. Существует большой список молекул, которые могут в будущем стать мишенями для ингибиторов контрольных точек. Среди них белки CD40, CD47, CD73, CD137 и др. Они контролируют различные процессы в иммунной системе.

Адаптивная T-клеточная терапия предполагает использование собственных иммунных клеток пациента: их выделяют из крови, «обучают» атаковать опухолевые клетки, затем возвращают в организм. Это очень сложный и дорогой метод лечения, он пока еще не до конца изучен. Возможно, когда-нибудь такие процедуры станут доступны в онкологических клиниках по всему миру.

Ведутся исследования противоопухолевых вакцин. Есть надежда, что в качестве онколитических вирусов получится использовать вирус кори, Коксаки, осповакцины.

Прогресс не стоит на месте. Как только новые препараты против меланомы и других злокачественных опухолей проходят регистрацию в России, мы сразу же начинаем их применять. Пациенты в клинике Медицина 24/7 получают наиболее современные, эффективные виды лечения. Свяжитесь с нами, чтобы узнать о возможностях иммунотерапии при меланоме в нашей клинике.

Материал подготовлен кандидатом медицинских наук, врачом-онкологом, заведующим онкологическим отделением клиники «Медицина 24/7» Петром Сергеевичем Сергеевым.

Достоинства иммунотерапии

Иммунотерапия является довольно молодым методом лечения рака. Несмотря на это, она уже успела себя зарекомендовать, обладая рядом преимуществ.

  • Продление жизни у пациентов, больных раком последних стадий и имеющих метастазы даже в отделенных от опухоли органах.
  • Иммунотерапия при меланоме повышает шансы на выздоровление в тех случаях, когда хирургическое вмешательство по удалению злокачественного образования невозможно.
  • Повышение процента выживаемости среди онкологических больных.

Эффективность и побочные эффекты терапии

Преимущества иммунотерапии:

  • Применение практически на всех стадиях рака;
  • Лёгкость применения;
  • Небольшой перечень противопоказаний;
  • Увеличение сроков жизнедеятельности;
  • Продолжительность времени ремиссии;
  • Уменьшение количества рецидивов;
  • Эффективность более ощутима по сравнению с химиотерапией.

Среди недостатков отмечается высокая стоимость препаратов иммуностимуляции, большая возможность появления аутоиммунных болезней и сильное давление на иммунитет.

Побочные эффекты выделены у всех лекарственных препаратов при лечении злокачественных образований. Медикаментозная иммунотерапия при меланоме – не исключение. Терапия, направленная на поддержание иммунитета, может дать обратный эффект и начать атаковать здоровые клетки. Последствия могут возникать вначале и через продолжительное время.

При осложнениях лекарство отменяют и начинают гормональную терапию для восстановления повреждённых клеток организма до исходного состояния.

Побочные явления:

  • Аллергия. Обычно проявляется в виде небольшого покраснения, с чувством зуда. Возможен анафилактический шок.
  • Артериальное давление может упасть на нижние границы.
  • Медикаментозная горячка. Тяжело сбиваемая высокая температура тела.
  • Может стимулировать пищеварительную систему и вызывать тошноту, сухость во рту, рвоту.
  • В редких случаях отмечают нарушения работы некоторых органов.

Недостатки иммунотерапии при меланоме

Как и у любого другого метода лечения раковых заболеваний, данная терапия не лишена недостатков. К ним относятся:

  • Опосредованное (через иммунную систему) действие. То есть напрямую на раковые клетки препараты не оказывают влияния.
  • В больших дозировках препараты на основе интерлейкина могут вызвать недостаточность многих органов.
  • Длительность курсов лечения.
  • Необходимость регулярного проведения поддерживающей терапии. В обратном случае болезнь непременно рецидивирует.
  • Невозможность точно спрогнозировать реакцию раковых клеток на данное лечение. Примерно в трети случаев эффект отсутствует. Объясняется это тем, что не существует объективных данных об особенностях иммунитета каждого отдельного пациента.
  • Индивидуальный подбор режима дозирования, основанный на многочисленных обследованиях больного.
  • Длительное применение препаратов ведет к угнетению собственного иммунитета организма.

Чем химиотерапия отличается от иммунотерапии

Иммуно-онкологические препараты тоже приводят злокачественную клетку к гибели, разными путями активизируя естественную иммунную защиту. Без участия лекарств опрометчиво надеяться на защиту естественного иммунитета — он «спит», преднамеренно не реагируя на клетки организма, а раковые клетки тоже являются «родной» частью организма. Дополнительно опухоль продуцирует специальные белки, гасящие всякие поползновение к иммунному ответу. Иммунотерапия позволяет иммунным защитникам увидеть рак и принять меры к его уничтожению.

Как лечится меланома?

Существует несколько способов лечения меланомы:

  1. Хирургия — это самый основной и достаточно эффективный способ борьбы с меланомой. При хирургическом вмешательстве удаляется и сама опухоль, и немного ткани вокруг нее. При удалении совсем небольшой по размерам меланомы реабилитационный период проходит очень быстро, а само исцеление обеспечено на все 100%. Если же размер новообразования большой, тогда пациенту нужно пройти 2 стадии лечения — это облучение самой опухоли, а затем ее удаление на операционном столе. При запущенных меланомах хирург может удалить несколько сантиметров кожи, лимфоузлы и клетчатку. Вероятность попадания раковых клеток в лимфатические узлы не так высока, но врачи предпочитают избавляться и от них, чтобы предотвратить риск распространения метастаз.
  2. Лучевая терапия необходима в том случае, если пациента по тем или иным причинам нельзя оперировать. Лучевую терапию могут назначить и в качестве комплексного лечения.
  3. Химиотерапия действенна при агрессивно прогрессирующей меланоме, когда метастазы поражают жизненно важные органы.
  4. Иммунотерапия — современный метод лечения, дающий хорошие результаты. Назначается она в основном после хирургического вмешательства.

Возможности и перспективы адъювантной терапии меланомы кожи высокого риска

В настоящее время проблема адъювантной терапии меланомы кожи высокого риска приобретает особое значение. Долгое время единственным эффективным вариантом лечения оставалось использование рекомбинантного интерферона альфа-2a и альфа-2b. В октябре 2019 г. в США на основании результатов исследования EORTC 18071 для больных меланомой кожи высокого риска в качестве адъювантной терапии был зарегистрирован ипилимумаб. Однако в России и странах Евросоюза этот препарат не одобрен в качестве адъювантной терапии. Продолжаются клинические исследования эффективности таргетной терапии (ингибиторов BRAF и МЕК) в адъювантном режиме у пациентов с меланомой кожи высокого риска после радикального хирургического лечения. Но результаты этих исследований пока недоступны. Поэтому поиск предикторов ответа на терапию интерфероном альфа-2b и выделение подгрупп пациентов, которые получат максимальную пользу от назначения данной терапии, остаются актуальными.

Введение

Как известно, меланома кожи является одной из наиболее агрессивных форм злокачественных опухолей, обладающих высокой пролиферативной активностью и склонностью к метастазированию. Выживаемость больных в значительной степени коррелирует со стадией заболевания на момент постановки диагноза. Прогноз благоприятный при ранних локализованных формах заболевания, когда толщина первичной опухоли не превышает 1–2 мм. Однако с увеличением толщины первичной опухоли, появлением регионарных и отдаленных метастазов прогноз кардинально меняется – от промежуточного до неблагоприятного.

При определении стадии болезни должны учитываться такие морфологические характеристики, как толщина опухоли по Бреслоу и наличие или отсутствие изъязвления, при поражении регионарных лимфоузлов – количество пораженных лимфоузлов, соотношение опухоли и капсулы лимфоузла. Все перечисленные характеристики указываются в гистологическом заключении.

Последние десятилетия заболеваемость меланомой кожи неуклонно растет в большинстве стран, включая Россию, хотя и существенно различается в зависимости от географического региона [1, 2]. Эпидемиологическая ситуация в России характеризуется высокой частотой запущенных и местно-распространенных форм меланомы кожи. Как следствие – более высокая частота прогрессирования заболевания и более высокий показатель смертности от данного заболевания по сравнению со странами Евросоюза, США и Австралией [3].

Основной задачей адъювантного лечения является снижение риска прогрессирования заболевания и летального исхода у больных после радикального хирургического лечения.

Достаточно долго адъювантная терапия меланомы кожи препаратами рекомбинантного интерферона (ИФН) альфа оставалась единственным научно обоснованным способом повышения выживаемости без прогрессирования у больных меланомой кожи высокого риска.

Интерферон альфа

Механизм действия интерферона при меланоме кожи

Механизм действия ИФН-альфа при меланоме кожи и соответственно потенциальные предикторы успеха такой терапии до конца не ясны. Считается, что ИФН обладает в основном иммуномодулирующим эффектом, но способен оказывать и антипролиферативное действие [4]. ИФН-альфа, связываясь с рецепторами на поверхности клеток, вызывает активацию ряда сигнальных путей, в первую очередь JAK-STAT-пути [5–7]. Цитостатическое действие ИФН-альфа может реализовываться через систему STAT-белков. Показано, что высокодозная иммунотерапия ИФН-альфа активирует STAT1 и подавляет STAT3 в опухолевых клетках, тем самым значительно увеличивая соотношение pSTAT1/pSTAT3. Следует отметить, что более высокий исходный показатель pSTAT1/pSTAT3 обусловлен более длительной общей выживаемостью больных меланомой кожи.

Противоопухолевое действие препарата ИФН-альфа заключается в увеличении активности CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток, повышении экспрессии антигенов класса HLAI на поверхности опухолевых клеток, что приводит к стимуляции макрофагов и дендритных клеток. Терапия ИФН способствует инфильтрации опухоли цитотоксическими Т-лимфоцитами и дендритными клетками в пропорциях, напрямую коррелирующих с противоопухолевым эффектом [8].

Обзор имеющихся доказательств

В настоящее время для адъювантной терапии меланомы кожи зарегистрированы ИФН-альфа-2b, ИФН-альфа-2а, а также пегилированная форма ИФН-альфа-2b (Пег-ИФН-альфа-2b). Все они активно изучались в международных рандомизированных клинических исследованиях, посвященных поиску оптимальных доз, режимов, способов введения и длительности применения препаратов.

Наиболее широко исследованы режимы малых, средних и высоких доз ИФН (таблица). Высокие дозы ИФН-альфа-2b признаны стандартным режимом в США у больных меланомой кожи IIB–III стадий. Этот режим был разработан одним из первых исходя из предположения, что цитотоксический эффект ИФН связан с использованием максимально переносимых доз, которые вследствие значительной токсичности могут применяться только ограниченный промежуток времени (от трех до 12 месяцев) у больных с высоким риском прогрессирования. Это так называемый химиотерапевтический принцип. Он включает индукционную внутривенную фазу (20 млн Ед/м2 пять раз в неделю в течение четырех недель) и последующую поддерживающую фазу (10 млн Ед/м2 подкожно три раза в неделю в течение 48 недель). Из-за высокой частоты нежелательных явлений этот режим использовали преимущественно у пациентов с наименее благоприятным прогнозом – при большой толщине опухоли (более 4 мм) и/или поражении регионарных лимфоузлов (N+).

В трех исследованиях Восточной кооперированной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) сравнивали профилактическую эффективность высоких доз ИФН. По сравнению с группой наблюдения в группе лечения зафиксировано статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости [9–11]. Причем в наиболее раннем исследовании получено статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) в группе лечения по сравнению с группой наблюдения [11].

Следует отметить, что из-за нежелательных явлений у 30–40% пациентов возникает необходимость в снижении дозы ИФН или перерывах в лечении.

Учитывая, что переносимость терапии – важный аспект профилактического лечения, с целью снижения токсичности высокодозного режима изучались модифицированные режимы, включавшие один или несколько внутривенных индукционных циклов без поддерживающего лечения.

В греческом проспективном рандомизированном исследовании сравнивали эффективность четырехнедельной индукционной фазы лечения ИФН-альфа-2b 15 млн Ед/м2 внутривенно пять дней в неделю (первая группа) с эффективностью той же схемы, но с поддерживающим курсом по 10 млн Ед подкожно три раза в неделю в течение 48 недель (вторая группа) [12]. Перед исследователями стояла цель – доказать, что эффективность укороченного курса не уступает таковой при стандартной высокодозной схеме. Результаты исследования показали, что выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ОВ практически не различались между двумя группами.

Схожий дизайн был применен в китайском исследовании, посвященном оценке эффективности адъювантного лечения акральной меланомы [13]. Общая выживаемость статистически не различалась между двумя группами. Но в группе больных IIIB–C стадий ВБП оказалась выше у пациентов, которым был назначен годичный курс ИФН, по сравнению с теми, кто получил только высокодозный этап (7,6 против 12,0 месяца; р = 0,02) [13].

В итальянском межгрупповом исследовании не зафиксировано различий между двумя вариантами высокодозной иммунотерапии в отношении ВБП и ОВ. Тем не менее переносимость (качество жизни) у пациентов, получивших четыре высокодозных курса с перерывом, оказалась лучше, чем у тех, кто получал стандартный (непрерывный) курс высокодозной иммунотерапии [14]. Установлено, что именно внутривенная индукционная фаза играет решающую роль в снижении риска рецидива и характеризуется эффективностью, сопоставимой с таковой классического высокодозного режима.

Для окончательной оценки роли индукционной фазы группа американских экспертов использовала иной дизайн рандомизированного исследования. Эффективность индукционной фазы сравнивали не с классическим высокодозным режимом, а с наблюдением (протокол E1697) [15]. Это исследование не подтвердило ранее представленные данные, поскольку различий ни в ОВ, ни в ВБП между группами не было получено. Таким образом, одной вводной фазы недостаточно для снижения риска прогрессирования заболевания.

В Европе большее распространение получили схемы, в которых ИФН применяется в более низких дозах: 10 млн МЕ пять дней в неделю в течение четырех недель, затем три раза в неделю в течение одного-двух лет и 3 млн МЕ три раза в неделю в течение 6–18 месяцев. Разработка этих режимов подразумевала использование иммуномодулирующего эффекта средних и низких доз рекомбинантного ИФН, которого может быть достаточно на ранних этапах развития опухоли до возникновения регионарных метастазов (принцип лечения ранних стадий). Третий принцип максимально длительного лечения основывался на предположении, что низкие дозы рекомбинантного ИФН с учетом хорошей переносимости могут быть эффективны на более поздней стадии – при поражении регионарных лимфоузлов на фоне увеличения продолжительности лечения свыше года.

Изложенные принципы легли в основу ряда исследований, проведенных в европейских странах меланомными группами Всемирной организации здравоохранения, Европейской организации по исследованию и лечению рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer – EORTC), Объединенной онкологической группы по дерматологии (Dermatologic Cooperative Oncology Group – DeCOG) и др. Результаты исследований подтвердили улучшение показателей безрецидивной выживаемости на фоне ИФН преимущественно у пациентов с первичной меланомой, не имевших метастазов в регионарных лимфоузлах.

Одним из наиболее крупных по количеству включенных пациентов считается протокол EORTC 18952 [16]. В рамках этого исследования 1388 пациентов с IIB–III стадиями меланомы кожи получали профилактическую терапию ИФН, которую сравнивали с наблюдением. Лечение включало индукционную фазу (10 млн МЕ подкожно пять дней в неделю в течение четырех недель) и поддерживающую фазу (10 или 5 млн МЕ три раза в неделю в течение одного или двух лет соответственно). Как показали результаты, прирост выживаемости без отдаленных метастазов и ОВ по сравнению с наблюдением составил 7 и 5% соответственно. То есть уровень статистической значимости не был достигнут. Увеличение ОВ отмечалось только в группе пациентов, получавших двухлетний курс иммунотерапии.

В исследовании Nordic Melanoma Cooperative Group сравнивали средние и низкие дозы ИФН-альфа с наблюдением. Не получено каких-либо сведений об улучшении ОВ по сравнению с наблюдением. Авторы связывают это с недостаточной мощностью исследования [17]. В то же время выявлено статистически значимое увеличение ВБП у больных, получавших лечение в течение года [17].

Исследовательская группа DeCOG опубликовала результаты изучения роли высокодозной фазы в адъювантной терапии меланомы кожи. Авторы пришли к выводу, что присоединение высокодозной фазы к стандартному низкодозному режиму не дает преимуществ в увеличении ОВ и безрецидивной выживаемости [18].

В другом исследовании по определению оптимальной длительности терапии та же исследовательская группа пришла к заключению, что терапия ИФН в режиме 3 млн МЕ три раза в неделю в течение 60 месяцев не имеет преимуществ перед 18-месячным курсом [19].

В США и Швейцарии в качестве адъювантной терапии меланомы кожи III стадии недавно была одобрена новая пегилированная форма рекомбинантного ИФН-альфа-2b. В крупном рандомизированном исследовании EORTC 18991 оценивали эффективность Пег-ИФН в дозе 6 мкг/кг/нед подкожно в течение восьми недель, затем 3 мкг/кг/нед подкожно до пяти лет. Показано значительное улучшение безрецидивной выживаемости по сравнению с наблюдением (отношение рисков (ОР) 0,82; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,71–0,96; р = 0,01). Эффект сохранялся и спустя 7,6 года наблюдения (ОР 0,87; 95% ДИ 0,76–1,00; р = 0,05), что свидетельствовало о стойком эффекте Пег-ИФН-альфа-2b [20]. Сравнение эффективности Пег-ИФН-альфа-2b в дозе 100 мкг подкожно один раз в неделю в течение 36 месяцев с таковой низких доз ИФН-альфа (ИФН-альфа-2b 3 млн МЕ подкожно три раза в неделю в течение 18 месяцев) у пациентов с промежуточным риском не выявило преимуществ пегилированной формы. При этом нежелательные явления чаще наблюдались в группе Пег-ИФН-альфа-2b [21].

С целью обобщения результатов, полученных в ходе клинических испытаний, рядом авторов было выполнено несколько метаанализов. Первый метаанализ, проведенный K. Wheatley в 2007 г., был посвящен результатам адъювантной иммунотерапии меланомы кожи высокого риска. Несмотря на то что показатели безрецидивной выживаемости у больных в группе лечения улучшились на 17% (р = 0,0001), это не привело к достоверному увеличению общей выживаемости – 7% (р = 0,06). Полученные данные обозначили тенденцию к увеличению безрецидивной выживаемости при повышении дозы ИФН. Но этих сведений недостаточно, чтобы сделать однозначные выводы об оптимальной дозе препарата и длительности лечения.

Метаанализ, проведенный S. Mocellin и соавт., показал, что адъювантная терапия сопровождается статистически достоверным улучшением показателей как безрецидивной, так и общей выживаемости (уменьшение рисков на 18 и 11% соответственно) у больных меланомой кожи с высоким риском рецидива. Однако оптимальную дозу препарата и длительность лечения также определить не удалось [22].

Перспективным направлением следует считать поиск прогностических маркеров эффективности ИФН, что позволит выделить из общей популяции тех пациентов с меланомой кожи, которым профилактическое назначение рекомбинантного ИФН принесет реальную пользу. Согласно данным, полученным H. Gogas и соавт. в 2006 г., в качестве одного из таких маркеров может рассматриваться развитие аутоиммунности у пациентов, получающих высокие дозы ИФН-альфа [23].

Другим потенциальным прогностическим маркером является изъязвление первичной опухоли. Впервые значение этой характеристики было показано в метаанализе K. Wheatley и соавт. [24]. Пациенты с изъязвленной первичной опухолью имели больше шансов ответить на терапию ИФН.

Аналогичный вывод был сделан при ретроспективном анализе данных двух последних исследований EORTC (18952 и 18991) [25]. Наибольший статистически значимый прирост показателей общей и безрецидивной выживаемости имели пациенты с изъязвленной первичной опухолью и микрометастазами в регионарные лимфоузлы.

Таким образом, сегодня имеются основания считать изъязвление первичной опухоли важной биологической характеристикой, определяющей не только прогноз заболевания, причем как при локальной, так и при регионарной стадии болезни, но и вероятность ответа на терапию рекомбинантным ИФН. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.

В целом клинические исследования убедительно показывают, что профилактическое назначение ИФН-альфа сопровождается явными преимуществами в отношении безрецидивной выживаемости и может положительно влиять на ОВ. Оптимальная доза препарата и длительность лечения до сих пор окончательно не определены. В такой ситуации целесообразно придерживаться рекомендаций врачей по адъювантной терапии для пациентов с высоким риском прогрессирования меланомы.

Новые данные говорят о том, что определенные подгруппы пациентов могут получить существенное преимущество от адъювантной терапии ИФН. Отсутствие ясности в отношении дозы и длительности терапии вполне ожидаемо, если допустить, что ключевым фактором успеха является индивидуальная восприимчивость пациента к терапии, а не общая доза препарата, полученная им. Это предположение подкрепляется результатами небольшого исследования, опубликованными в 2000 г. Показано, что последующее назначение более высоких доз препарата пациентам, у которых возник рецидив болезни на фоне иммунотерапии ИФН, не приводит к улучшению клинических результатов лечения [26]. Эти выводы позволяют предположить, что эффект ИФН скорее зависит от индивидуальных особенностей пациента, а не от дозы или продолжительности лечения.

Российские рекомендации

В нашей стране были разработаны и утверждены рекомендации по адъювантному лечению меланомы кожи [27]. Так, больным меланомой кожи промежуточного и высокого риска прогрессирования заболевания (IIB–III стадии) показано адъювантное лечение.

В рутинной практике (вне рамок клинических исследований) в адъювантном режиме не следует назначать иные препараты, кроме препаратов ИФН-альфа.

Необходимо информировать пациента о преимуществах данного вида лечения и потенциальных побочных эффектах. При невозможности назначения ИФН-альфа (противопоказания, непереносимость, отказ пациента и др.) необходимо проводить динамическое наблюдение или предлагать участие в клинических исследованиях (если таковые имеются).

Поскольку иммунотерапия ИФН-альфа сопряжена с риском нежелательных явлений, следует особо выделить группу пациентов, которым она противопоказана.

Проанализировав данные литературы, эксперты пришли к выводу, что риск назначения ИФН-альфа превосходит пользу в следующих случаях [15, 28]:

  • тяжелая депрессия;
  • цирроз печени любой этиологии;
  • аутоиммунные болезни, за исключением аутоиммунного тиреоидита с исходом в первичный гипотиреоз и полной лекарственной компенсацией;
  • выраженная 3–4-й степени по СТСАЕ v. 3.0 недостаточность функции отдельных органов (сердечная, почечная, печеночная недостаточность и др.);
  • псориаз;
  • текущая беременность или планируемая беременность;
  • неспособность пациента выполнять назначения врача.

Кроме того, не рекомендуется проводить адъювантную иммунотерапию ИФН-альфа больным меланомой кожи с благоприятным прогнозом (IA, IB, IIA стадии). Эксперты считают нецелесообразным назначение ИФН-альфа лицам моложе 18 лет.

Перспективы адъювантной терапии меланомы кожи

С 2011 г. арсенал лекарственных препаратов, используемых для лечения метастатической меланомы кожи, значительно расширился. Это стало возможно благодаря активному развитию двух направлений – таргетной (при наличии BRAFV600-мутации) и иммуноонкологической терапии (независимо от мутации BRAFV600).

Высокая эффективность таргетной терапии у пациентов с метастатической меланомой кожи и мутацией BRAFV600 сомнений не вызывает. Вместе с тем данных об использовании таргетной терапии в адъювантном режиме у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания и мутацией BRAFV600 на сегодняшний день нет.

Завершен набор участников в рандомизированное плацебоконтролируемое клиническое исследование III фазы (NCT01667419, BRIM-8). Данное исследование посвящено сравнительной оценке эффективности вемурафениба и плацебо в адъювантном режиме у пациентов с меланомой кожи высокого риска после радикального хирургического лечения (III стадия). Представление первых результатов данного исследования ожидается в конце 2019 – начале 2017 г. В другом рандомизированном исследовании III фазы (NCT01682083, COMBI-AD) сравнивают комбинацию ингибитора BRAF и ингибитора МЕК (дабрафениб + траметиниб) с монотерапией ингибитором BRAF (дабрафениб). Представление первых результатов данного исследования ожидается также в конце 2019 – начале 2019 г. Другое важное направление лекарственной терапии, уже нашедшее отражение в рекомендациях NCCN по лечению меланомы, – иммуноонкологическая терапия. Препарат ипилимумаб (анти-CTLA4) стал первым представителем нового направления в иммуноонкологии – преодоления с помощью лекарственных препаратов толерантности иммунной системы и восстановления противоопухолевого иммунного ответа. Возможность использования ипилимумаба в адъювантной терапии у пациентов с меланомой кожи III стадии вызывает особый интерес, поскольку известна его способность увеличивать ОВ при метастатической меланоме кожи.

В исследование EORTC 18071 был включен 951 пациент с меланомой кожи III стадии после хирургического удаления метастазов в регионарные лимфоузлы (NCT00636168). В исследовании эффективность и переносимость ипилимумаба сравнивали с таковыми плацебо, выбранным в связи с тем, что динамическое наблюдение также считается стандартом для пациентов с III стадией меланомы кожи после радикального хирургического лечения. При медиане наблюдения за больными 2,74 года трехлетняя безрецидивная выживаемость на фоне ипилимумаба составила 46,5%, в группе плацебо – 34,8%. То есть прирост выживаемости достиг 12% (p = 0,0013). Медиана ВБП в группе ипилимумаба составила 26,1 месяца (95% ДИ 19,3–39,3), в группе плацебо – 17,1 месяца (95% ДИ 13,4–21,6) [29]. Последующий анализ покажет, удастся ли ипилимумабу улучшить показатели ОВ.

Между тем этих данных было достаточно, чтобы 28 октября 2019 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration – FDA) зарегистрировало новое показание для ипилимумаба – адъювантная терапия пациентов с меланомой кожи высокого риска после радикального хирургического лечения (III стадия). Страны Евросоюза воздержались от регистрации данного показания до получения результатов влияния ипилимумаба на ОВ.

Препарат Ервой (ипилимумаб) изначально был одобрен в 2011 г. для лечения неоперабельной меланомы на поздних стадиях. Согласно новому одобрению данное средство смогут применять пациенты из группы высокого риска рецидива меланомы после хирургического вмешательства.

Еще одним исследованием ипилимумаба в качестве адъювантной терапии является исследование III фазы (NCT01274338) с участием пациентов с III и IV стадией заболевания, которые хирургически полностью излечены. Ипилимумаб сравнивают с высокими дозами ИФН-альфа. В США набор в исследование продолжается.

Заключение

Несмотря на достижения в лекарственном лечении распространенных форм меланомы кожи, адъювантная терапия с использованием препаратов ИФН-альфа на сегодняшний день остается перспективным способом улучшения показателя ВБП у больных меланомой кожи неблагоприятного прогноза.

Пациентам с меланомой кожи, имеющим высокий риск прогрессирования болезни после радикального хирургического лечения и не имеющим противопоказаний, следует предлагать иммунотерапию интерфероном. Режим лечения целесообразно подбирать на основании клинических рекомендаций, разработанных для российских врачей-онкологов [27, 28].

Не исключено, что в ближайшем будущем возможности адъювантной терапии расширятся за счет новых лекарственных препаратов – иммуноонкологической или таргетной терапии. Однако этот вопрос пока остается предметом клинических исследований. Окончательную точку в вопросе, станет ли иммуноонкологическая и/или таргетная терапия новым стандартом лечения пациентов с меланомой кожи высокого риска, мы сможем поставить, лишь дождавшись окончательных результатов исследований.

Виды иммунотерапии рака

Лечение меланобластомы кожи (устаревшее название) проводится несколькими видами иммунотерапии:

  • Активная — пациенту назначают медикаментозные препараты, которые активируют или настраивают природные силы организма против конкретного типа клеток.
  • Пассивная — предусматривает введение в больной организм готовых антител. Они являются синтетическим аналогом продуктов иммунитета, которые вырабатываются с целью подавления ракового заболевания.

При активной иммунотерапии меланомы задействуются цитотоксические Т-клетки. Они разрушают чужеродные клетки, контактируя с ними. При пассивном методе иммунотерапии в действие водятся:

  • моноклональные антитела — способны подавить любое потенциально опасное вещество (антиген);
  • цитокины — управляют развитием иммунитета и способствуют его саморегуляции;
  • лимфоциты — оказывают влияние на антиген во внеклеточном пространстве.

Принцип действия

Независимо от вида иммунотерапии, механизм ее воздействия на злокачественные клетки одинаковый. Вводимые препараты направлены на активизацию собственной защитной системы, с целью уничтожения клеток рака.

Медикаменты приводят к усиленной выработке лимфоцитов и помогают им распознать атипичную клетку, образующую рак. После того, как злокачественная клетка обнаружена, она начинает вырабатывать специфический антиген, в результате чего запускается механизм уничтожения клеток меланомы.

При пассивном лечении, вводятся направленные препараты, которые являются уже готовыми антигенами. Они не только приводят к гибели атипичных клеток, но и провоцируют выработку собственных лимфоцитов организма.

новое направление в лечении меланомы

В этом видео ученые рассказывают о действии иммунотерапии на опухоль:

Фармацевтические препараты для иммунотерапии и механизм действия

Для иммунотерапии онкозаболеваний кожи используется целая линейка препаратов. Это «Циклоферон», «Ипилимумаб», «Интерлейкин 2», «Интерферон-альфа» и другие. Все они действуют по принципу влияния на Т-лимфоциты организма человека — клеток-киллеров иммунной системы, повышая реактивность организма на опухолевые клетки. Некоторые зарубежные клиники используют современные методики объединения антител и радиоактивных веществ. При такой терапии облучаются исключительно клетки опухоли и не затрагиваются здоровые ткани.

Ипилимумаб

Наиболее эффективный лекарственный препарат, применяемый для терапии меланомы при наличии метастазов. Он действует по принципу формирования ответных иммунных реакций организма на злокачественные клетки. Лекарство используется в том случае, когда активность Т-киллеров настолько снижена, что не в состоянии справиться с прогрессирующим опухолевым процессом.

«Ипилимумаб» — моноклеточное антитело уникальной структуры, искусственно синтезированное, принцип действия которого основан на связи с цитоскопическим антигеном CTLA-4 с поверхностями Т-лимфоцитов и нарушении механизма идентификации ими поврежденных раковых клеток как элементов, чуждых для организма. Препарат не провоцирует опасных побочных реакций. Среди побочных проявлений, могут наблюдаться сыпь, диарея, повышенная утомляемость, эндокринные расстройства, колит. Курс терапии, как правило, включает 4 сеанса введения лекарства. Препарат не назначают лицам до 18-ти лет.

Терапия цитокинами

Цитоксины — белковые соединения, применяются для активации иммунитета. В терапии меланомы используются синтетические копии природных цитокинов — «Интерферон-альфа» и «Интерлейкин-2» («ИЛ-2»). На первых этапах терапии лекарства вводятся внутрь вены, в дальнейшем возможно подкожное введение лекарств. При терапии этими препаратами наблюдается уменьшение разрастающейся меланомы у 10―20% заболевших. При 4-й стадии болезни цитокины вводят параллельно с химиотерапией. Лечение «ИЛ-2» проводят исключительно в специальных медучереждениях из-за высокого риска развития опасных побочных осложнений.

Интерферон альфа

Часто на поздних стадиях развития опухоль разрастается настолько, что затрагивает отдаленные органы. При таких процессах хирургическое удаление опухоли не дает полной 100%-й гарантии извлечения от чужеродных тканей, которые остаются в организме. В таких ситуациях после операции прибегают к применению «Интерферона-альфа». Такая терапия позволяет отдалить рецидивы опухоли или полностью предотвратить рост и развитие новообразования. С целью получения желаемого эффекта препарат вводят в больших дозах, что вызывает целый ряд серьезных побочных реакций. В связи с этим терапию «Интерфероном-альфа» проводят под тщательным наблюдением лечащего врача.

Вакцина БЦЖ

В основе вакцины БЦЖ лежит выработка иммунной защиты против бактерии Mycobacterium bovic. Кроме того, вакцина БЦЖ способна активизировать иммунную систему человека. С целью активизации защитных свойств организма вакцину БЦЖ используют в терапии меланомы 3-й стадии. Введение вакцины БЦЖ в опухолевые клетки меланомы способствует системной выработке активного иммунитета, существенную инфильтрацию раковых клеток иммунными клетками и стойкую клиническую регрессию.

Крем «Имиквимод»

«Имиквимод» — крем, который используется наружно для стимуляции местного иммунитета на раковые клетки. «Имиквимод» назначают на начальных стадиях меланомы, расположенной на чувствительных зонах лица. Однако не все специалисты одобрили целесообразность и эффективность применения данного крема. Препарат не назначают в случае прогрессирующей формы меланомы.

Хирургическое вмешательство

Операция – это стандарт лечения меланомы на ранних стадиях, пока опухоль расположена локально и не сформировала отдаленных метастазов. Если при исследовании дерматоскопом у врача появляются подозрения на злокачественную природу новообразования, опухоль иссекают на всю глубину кожи и отправляют на биопсию. Если исследование под микроскопом подтверждает меланокарциному, рубец иссекают повторно, площадь удаляемых тканей будет зависеть от обнаруженной толщины опухоли.

СсИ

В случае когда толщина опухоли превышает 0,75 мм делают биопсию так называемого сторожевого лимфоузла – одного из группы регионарных лимфоузлов, принимающих лимфоток от пораженной области тела. Если в биоптате обнаруживаются злокачественные клетки, удаляют весь лимфоколлектор. Пациенту рекомендуют углубленное обследования для поиска отдаленных метастазов, а хирургическое лечение дополняют медикаментозным.

Поскольку иссечение меланобластомы для проведения биопсии не требует общего наркоза, оно практически не имеет противопоказаний. Если же процесс затрагивает лимфоузлы и требует их удаления, операция может быть противопоказана, если соматическое состояние пациента не позволяет провести общий наркоз.

Хирургическое лечение не показано в ситуации, когда одномоментное удаление опухоли невозможно: пораженные лимфоузлы представляют собой спаянный с окружающими тканями конгломерат, который нельзя отделить. Чаще всего не показана операция и когда есть отдаленные метастазы в кости, головной мозг, печень. Крайне редко такой очаг представляет собой единичное образование. Обычно в этих случаях назначают медикаментозную терапию.

Категорически нельзя удалять подозрительные на меланому образования лазером, с помощью электрокоагуляции и другими методами, не оставляющими материала для гистологического исследования.

Ервой

Ервой (другие названия — Ипилимумаб, MDX-010, MDX-101) — препарат для лечения меланомы на поздних стадиях, одобренный FDA в марте 2011 года. Ипилимумаб в настоящее время широко применяется для лечения метастазирующих и неоперабельных меланом на поздней стадии.

Как действует Ервой?

Как и другие препараты из группы моноклональных антител, Ипилимумаб действует не на саму опухоль, а на иммунную систему. Организм начинает самостоятельно уничтожать переродившиеся раковые клетки.

На поверхности иммунных клеток, — Т-лимфоцитов, — находится особый рецептор CTLA-4. Ипилимумаб, являясь антителом, воспринимает этот рецептор как антиген и присоединяется к нему, тем самым активируя лимфоцит. При применении Ервоя пятилетняя выживаемость больных достигает 16%. Препарат обладает эффективностью 80% и более: это проявляется в уменьшении размеров метастазов, снижении раковой интоксикации, повышении качества жизни. Ервой дает более медленный эффект, чем Зелбораф и другие ингибиторы BRAF (см. ниже). Но он действует более продолжительно.

В большинстве случаев препарат переносится пациентами хорошо. Возможны побочные эффекты, такие как: общее недомогание, высыпания на коже, жидкий стул. Редко встречаются более тяжелые поражения кожи, слизистых оболочек, печени, периферических нервов, эндокринных желез

Химиотерапия

Меланома крайне плохо поддается химиопрепаратам, поэтому химиотерапия при меланоме используется редко. Обычно показание к такому лечению – невозможность провести лечение другими методами при нерезектабельной (неудаляемой) или метастатической форме. Либо ХТ назначается в качестве второй линии, когда становится ясно, что эффективно лечить опухоль иммунопрепаратами не получается.

Используются препараты:

  • Дакарбазин;
  • Темозоломид (Темодал, Темамид, Темцитал, Тезолом, Астроглиф);
  • Арабинопиранозилметил нитрозомочевина (Араноза);
  • Цисплатин (Кемоплат, Платинол, Платидиан, Онкоплатин, Бластолем);
  • Винбластин (Велбе);
  • Паклитаксел (Таксол, Таксакад, Абитаксел, Интаксел);
  • Карбоплатин (Паракт, Кемокарб, Карботера).

Препараты вводятся внутривеннокапельно, продолжительность применения 1 – 5 дней, длительность 1 курса химиотерапии от 21 до 35 дней в зависимости от конкретного лекарства (или их комбинации) и состояния пациента.

Показания и противопоказания

Как и любой способ терапии, иммунотерапия для терапии меланомы не всегда может применяться. Только доктор оценивает необходимость проведения конкретного способа терапии, подбирает нужные препараты для иммунотерапии и дает прогнозы течению заболевания. В таблице наведены показания и противопоказания для иммунотерапии заболевания меланомой.

Показания и противопоказания иммунотерапии
ПоказанияПротивопоказания
1Присутствие клеток-мутантов меланомы глубоко в слоях кожиБолезни сердечно-сосудистой системы в хронической стадии
2Агрессивная стадия роста меланомы с инфильтратами и признаками изъязвленияАутоиммунные заболевания
3Профилактические мероприятия рецидивов первичного онкологического формирования на кожных покровахБеременность и период лактации
4Отсутствие иммунологической реактивности организма на клетки злокачественного новообразования
5Период реабилитации после хирургической терапии онкообразования на коже

Лучевая терапия

Традиционная ЛТ как самостоятельный метод используется редко. Назначается для уменьшения риска рецидива в области регионарных лимфоузлов, если в процесс было вовлечено 4 или более лимфатических узлов, либо опухоль проросла за пределы капсулы одного из них. Также облучение области черепа используют для терапии метастазов, правда, сведения об эффективности этого воздействия противоречивы.

Но существует современный метод лучевой терапии, который называется стереотаксическая радиохирургия или гамма-нож. Он используется при поражении сетчатки или единичных метастазах в головной мозг. Термин «стереотаксическая» означает, что учитывается расположение очага относительно анатомических ориентиров черепа во всех трех измерениях. Грубо говоря, компьютер создает объемную модель головного мозга пациента с имеющимися внутри метастазами и рассчитывает направление, плотность и интенсивность узкого пучка радиоактивного излучения, который уничтожает раковые клетки. Гамма-нож можно использовать при наличии 3 – 10 метастатических очагов менее 2 см в диаметре.

Подходы к терапии

Алгоритм лечения меланомы зависит от стадии развития болезни.

СтадияКритерииМетоды лечения
1 – 2Толщина опухоли > 4 мм, лимфоузлы не задействованы, метастазов нетУдаление опухоли на всю толщину кожи с отступом до 2 см от края
3При любой толщине опухоли в процесс вовлечены лимфоузлыУдаление опухоли, удаление всех регионарных лимфоузлов с окружающей клетчаткой. Адъювантная иммунотерапия. Если метастазы обнаружены более чем в 3 лимфатических узлах, либо прорастают пределы капсулы лимфоузла – адъювантная лучевая терапия для профилактики рецидива.
4Любая толщина опухоли, затронуто любое количество лимфоузлов, есть отдаленные метастазы.Таргетная терапия как основной метод лечения. При одиночных метастазах в головной мозг (до 10 узлов диаметром менее 3 см) – гамма-нож. Если нет возможности провести таргетную терапию – химиотерапия.

При изолированном поражении конечности при неэффективности иммуно и таргетной терапии как альтернативный вариант может быть предложена изолированная гипертермическая перфузия конечности с мелфаланом. Эта процедура выполняется только в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва и ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова», Санкт-Петербург. Пораженную конечность изолируют от общего кровотока, подключают к оксигенатору и теплообменнику. Кровь насыщается кислородом подогревается до 40 – 41 градуса. Далее в кровь добавляют высокие дозы химиопрепаратов – поскольку обрабатывается изолированная от системного кровотока область, не затрагивая весь организм, дозировки могут быть гораздо выше чем при обычном применении. Тем не менее, метод считается паллиативным, то есть направлен на продление жизни, но не на полное излечение.

При обширном поражении лица и нежелании пациента делать операцию и последующую пластику, меланому можно смазывать кремом Имиквимод (Кераворт, Алдара).

Лечение меланомы кожи, особенно на ранних стадиях – задача решаемая. При местнораспространенных формах, 5-летняя выживаемость достигает 90%. Но после излечения нужно пожизненно избегать солнца, используя солнцезащитные кремы с высоким SPF и ежегодно проходить осмотр у дерматоонколога.

Как работает и эффективность

Осложнения

Лечение такого типа предусматривает активизацию иммунной системы, что, по сути, снижает количество побочных действий на организм. Но все же, высокая концентрация активных веществ и их мощное действие в некоторых случаях приводят к возникновению осложнений.

Это объясняется тем, что активизированная защитная система начинает уничтожать здоровые собственные клетки организма, что приводит к нарушению структуры тканей и работы некоторых систем организма.

Осложнения могут возникнуть как непосредственно сразу после ввода препарата, так и через 3–6 месяцев после окончания терапии. При возникновении осложнений в процессе лечения, производится корректировка дозировки и схемы.

Если это не приводит к устранению негативной реакции, то используемый препарат замещают другим или полностью отказываются от терапии. Результат слишком агрессивного воздействия препаратов нейтрализуют назначением больших доз кортикостероидов.

перед иммунотерапией при меланоме делается химиотерапия

К осложнениям, возникающим при иммунотерапии, относятся:

  • аллергия, проявляющаяся в виде сыпи, покраснения кожных покровов, зуда пораженных участков;
  • нарушение работы сердечной системы, проявляющееся резким повышением артериального давления;
  • увеличение температуры, которую не получается сбить на протяжении длительного периода;
  • бронхиальная астма;
  • гипотензия;
  • поражение периферических нервов;
  • дисфункция ЖКТ сопровождающаяся нарушением стула и потерей аппетита;
  • частые заболевания инфекционного характера верхних дыхательных путей;
  • изменение работы почек, что приводит к выраженной отечности конечностей;
  • воспаление слизистых;
  • поражение печени.
Рейтинг
( 1 оценка, среднее 5 из 5 )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий